KANUMA 2 MG-ML, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 10 ml

KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients atteints d'un déficit en lipase acide lysosomale (déficit en LAL).

Réaction allergique grave non contrôlable au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Réactions anaphylactiques

Une réaction anaphylactique sévère a été rapportée chez un nourrisson traité par KANUMA lors d'un essai clinique. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou allergique sévère, la perfusion de KANUMA doit être immédiatement interrompue et un traitement médical adapté doit être instauré.

Ce produit peut contenir des traces de protéines d'oeuf ; les patients qui ont une allergie connue aux oeufs ont été exclus des essais cliniques. Les risques et les bénéfices du traitement par KANUMA doivent être pris en considération chez les patients qui présentent une allergie sévère aux oeufs.

Les risques et les bénéfices de la reprise de l'administration de KANUMA après une réaction anaphylactique ou allergique sévère doivent être pris en considération. Il faut faire preuve de prudence et disposer de méthodes de réanimation adaptées si la décision de reprendre l'administration du produit est prise.

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion ont été observées chez des patients traités dans le cadre d'essais cliniques. La plupart des réactions à la perfusion étaient légères. Les réactions les plus fréquemment observées chez les nourrissons dans l'étude LAL-CL03 étaient pyrexie, pâleur, vomissements, tachycardie et urticaire. Les réactions à la perfusion rapportées chez les enfants et les adultes dans l'étude LAL-CL02 comprenaient gêne thoracique, oedème, nausées, l'augmentation de la température corporelle, anxiété, dyspnée, oedème laryngé et éruption cutanée.

La prise en charge des réactions à la perfusion doit dépendre de la sévérité de la réaction et inclut : le ralentissement du débit de la perfusion, le traitement par des médicaments tels que antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticostéroïdes, et/ou l'interruption et la reprise du traitement avec une durée de perfusion accrue.

Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou antihistaminiques peut permettre de limiter des réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire. Dans ce cas, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardiorespiratoire, doivent être immédiatement disponibles.

Les patients n'étaient pas systématiquement prétraités avant l'administration de la perfusion de KANUMA lors des études cliniques.

Excipients

Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et il est administré en solution avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

 Résumé du profil de sécurité

Les données présentées ci-dessous rendent compte de l'exposition de 84 patients atteints d'un déficit en LAL ayant reçu KANUMA à des doses allant de 0,35 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 3 mg/kg une fois par semaine lors d'études cliniques.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés étaient pâleur, pyrexie, tachycardie, urticaire et vomissements.

Tableaux des effets indésirables

Les données du tableau 1 répertorient les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu KANUMA à des doses allant jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine dans l'étude LAL-CL03. Les données du tableau 2 répertorient les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines au cours de la période en double insu de l'étude LAL-CL02. Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d'organes et la fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 to <1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables du médicament sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables de KANUMA rapportés au cours de l'étude LAL-CL03 (nourrisson)

*Très fréquent = effets indésirables rapportés chez ≥ 1 sur 9 patients traités par SEBELIPASE ALFA

Tableau 2 : Effets indésirables de KANUMA rapportés au cours de la période en double insu de l'étude LAL-CL02 (enfant et adulte)

*Fréquent = effets indésirables rapportés chez ≥ 1 sur 36 patients traités par KANUMA

**Effet indésirable rapporté à la même fréquence chez les patients traités par KANUMA et ceux traités par le placebo

Les autres effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu KANUMA au cours de LAL-CL01/LAL- CL04 ou pendant la période en ouvert de LAL-CL02 ont inclus douleur abdominale, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, fatigue, hypersensibilité, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypoesthésie, paresthésie, hyperhémie, éruption papuleuse, prurit, induration au site de perfusion et infection des voies urinaires.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, certains patients ont développé des anticorps anti-sebelipase alfa

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

La prise en charge des réactions à la perfusion doit dépendre de la sévérité de la réaction et inclut : le ralentissement du débit de la perfusion, le traitement par des médicaments tels que antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticostéroïdes, et/ou l'interruption et la reprise du traitement avec une durée de perfusion accrue.
Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou antihistaminiques peut permettre de limiter des réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire. Dans ce cas, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardiorespiratoire, doivent être immédiatement disponibles.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de difficultés à respirer, d'essouflement, de gonflement de la gorge, de gêne thoracique, de fréquence cardiaque rapide, de gonflement, d'urticaire, d'éruption cutanée, d'anxiété, de nausées, de frissons ou de fièvre.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir la rubrique Données de sécurité précliniques). Le médicament doit être prescrit avec précaution chez les femmes enceintes.

Allaitement

Il n'existe pas de données issues d'études menées chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel humain. Il doit être prescrit avec précaution chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n'a été mis en évidence dans les études réalisées chez l'animal (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints d'un déficit en LAL, d'autres maladies métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques.

Posologie

La dose recommandée est de 1 mg/kg à administrer en perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines.

Chez les patients ayant présenté une progression rapide de la maladie lorsqu'ils étaient nourrissons, la dose recommandée est de 1 mg/kg à administrer en perfusion intraveineuse une fois par semaine.

Des ajustements posologiques peuvent être effectués en fonction de la persistance des anomalies associées au déficit en LAL. Les études cliniques ont évalué des doses allant jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine.

Population de personnes âgées (≥ 65 ans)

La sécurité et l'efficacité de KANUMA chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée chez ces patients. Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Population pédiatrique

Cinquante-six des 84 patients (67 %) ayant reçu KANUMA dans le cadre d'études cliniques étaient âgés de 1 mois à 17 ans. Voir la rubrique Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.

Mode d'administration

KANUMA est destiné uniquement à un usage en perfusion intraveineuse.

Il doit être administré en perfusion intraveineuse de 120 minutes. Une perfusion intraveineuse de 60 minutes peut être envisagée lorsque la tolérance du patient est établie.

KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,22 µm.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Flacon non ouvert : 2 ans

Après dilution :

La stabilité physico-chimique après de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments : KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles.

La solution doit être claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée. Les flacons ou la solution diluée peuvent contenir des fibres fines et translucides. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou renferme des particules.

Aucun cas de surdosage de KANUMA n'a été rapporté.

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme - enzymes,

Mécanisme d'action

La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL) qui est exprimée par les Gallus transgéniques génétiquement modifiés. Elle est produite par la technologie de l'ADN recombinant et purifiée à partir du blanc d'oeuf issu de Gallus transgéniques.

La sebelipase alfa catalyse l'hydrolyse des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres dans les lysosomes des cellules cibles. Dans le mécanisme d'action proposé, la sebelipase alfa perfusée se fixe, par l'intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines, sur les récepteurs des types de cellules pertinentes impliquées dans la pathogenèse du déficit en LAL pour être ensuite internalisée. Une fois entrée dans le lysosome, la sebelipase alfa hydrolyse le substrat accumulé dans les cellules déficientes en LAL, ce qui réduit les effets pathologiques dans les tissus affectés.

Effets pharmacodynamiques

Une altération de l'activité de la LAL entraîne l'accumulation du substrat dans le lysosome (c'est-à-dire esters de cholestérol et triglycérides) et le dérèglement du métabolisme normal des lipides. SEBELIPASE ALFA permet de compenser le déficit en enzyme, de réduire l'accumulation du substrat et de rétablir le métabolisme normal des lipides.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité de KANUMA ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez le nourrisson (LAL-CL03) et une étude randomisée en double insu contrôlée contre placebo menée chez l'enfant et l'adulte (LAL-CL02, ARISE). Des adultes atteints d'un déficit en LAL ont également été traités dans une étude en ouvert et en escalade de dose (LAL-CL01) et son extension à long terme (LAL-CL04).

Nourrissons présentant un déficit en LAL

Dans l'étude LAL-CL03, KANUMA a été administré chez des nourrissons atteints d'un déficit en LAL présentant un retard de croissance ou d'autres signes de progression rapide de la maladie au cours des 6 premiers mois de vie. Les nourrissons affectés présentaient également des signes de dysfonctionnement hépatique et d'anomalies hématologiques. L'âge des patients à l'entrée dans l'étude était compris entre 1,1 et 5,8 mois (médiane : 2,99 mois). KANUMA a d'abord été administré à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant 2 semaines avant d'augmenter à 1 mg/kg une fois par semaine. Un ajustement de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était permis en fonction de la réponse clinique. La posologie a été augmentée à 3 mg/kg une fois par semaine chez six patients suite à un traitement à 1 mg/kg allant jusqu'à 90 semaines. Un autre ajustement posologique à 5 mg/kg une fois par semaine a été effectué chez un patient.

L'efficacité a été évaluée dans l'étude LAL-CL03 en comparant la survie au-delà de 12 mois chez les patients traités par KANUMA avec la survie d'une cohorte historique de nourrissons non traités pour lesquels la maladie présentait des caractéristiques semblables. Dans l'étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Aucun des 21 patients non traités de la cohorte historique n'a survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).

Pour les 7 patients sur 9 de l'étude LAL-CL03 ayant reçu plus d'une dose de KANUMA, des améliorations en termes de gain de poids et d'anomalies hépatiques et hématologiques ont été observées au cours des premières semaines suivant le début du traitement par KANUMA.

Enfants et adultes présentant un déficit en LAL

L'étude LAL-CL02 (ARISE) était une étude randomisée, multicentrique et en double insu. Dans cette étude, les enfants et les adultes atteints d'un déficit en LAL ont été randomisés afin de recevoir soit KANUMA (n = 36) soit le placebo (n = 30) pendant 20 semaines avant d'entrer dans la période d'extension en ouvert où les patients traités par le placebo ont reçu KANUMA. La dose de KANUMA était de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. L'âge des patients variait entre 4 et 58 ans (médiane 13 ans). Le LDL-C médian était de 204 mg/dl, 39 % des patients étant sous médicaments hypolipidémiants. Les 32 patients ayant fait l'objet d'une biopsie au début de l'étude avaient tous une fibrose et 31 % avaient une cirrhose.

Le critère d'évaluation principal était la normalisation de l'ALAT par rapport au placebo à la fin de la période en double insu. D'autres critères d'évaluation secondaires ont été analysés suite aux tests statistiques séquentiels hiérarchisés fixes pour démontrer l'efficacité de KANUMA, par rapport au placebo, en fonction des paramètres suivants à la fin de la période en double insu : baisse des LDL-C, baisse des non-HDL-C, normalisation de l'ASAT, baisse des triglycérides, hausse des HDL-C, baisse de la teneur en lipides hépatiques évaluée par IRM, amélioration de l'histologie hépatique et diminution du volume hépatique évaluée par IRM.

Onze des 36 (31 %) sujets traités par KANUMA par rapport à 2 des 30 (7 %) sujets sous placebo ont vu leur ALAT normalisée (p = 0,0271). Des réductions statistiquement significatives des LDL-C, non-HDL-C, triglycérides et de la teneur en lipides hépatiques par IRM, la normalisation de l'ASAT et une augmentation des HDL-C ont également été observées (Tableau 3).

 Tableau 3 : Critères d'évaluation principal et secondaires de l'étude LAL-CL02 (ARISE)

a Proportion des sujets ayant obtenu la normalisation fixée à 43 U/l chez les sujets de sexe masculin âgés de 10 à 69 ans, 34 U/l chez les sujets de sexe féminin âgées de 4 à 69 ans et ceux de sexe masculin âgés de 1 à 10 ans.

b La diminution relative et l'augmentation relative des critères d'évaluation sont présentées en pourcentage de variation moyenne par rapport au début de l'étude.

c Évaluée uniquement chez les patients pour lesquels les valeurs au début de l'étude étaient anormales (n = 36 pour SEBELIPASE ALFA ; n = 29 pour le placebo). Proportion des sujets ayant obtenu la normalisation fixée à une valeur de 48 U/l chez les sujets de sexe féminin âgées de 4 à 7 ans ; 40 U/l chez les sujets de sexe féminin âgées de 7 à 18 ans ; et 34 U/l chez les sujets de sexe féminin âgées de 18 à 59 ans ; 59 U/l chez les sujets de sexe masculin âgés de 4 à 7 ans ; 40 U/l chez les sujets de sexe masculin âgés de 7 à 18 ans ; et 36 U/l chez les sujets de sexe masculin âgés de 18 à 59 ans.

d Les évaluations de la teneur en lipides hépatiques en multi écho de gradient n'étaient pas requises chez les enfants qui ne pouvaient pas retenir leur respiration pendant 15 à 30 secondes.
e Les valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères d'évaluation concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères d'évaluation.

L'amélioration de la stéatose hépatique entre le début de l'étude et la fin de la période en double insu n'était pas statistiquement significative dans le petit sous-groupe de patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques (16 traités par SEBELIPASE ALFA et 10 traités par placebo). La méthode statistique préspécifiée ne permettait pas l'évaluation formelle du critère d'évaluation secondaire restant, la diminution du volume hépatique évaluée par IRM.

Dans l'étude LAL-CL01, une étude en ouvert et en escalade de dose, 9 patients âgés de 19 à 45 ans ont été recrutés au sein de 3 cohortes séquentielles de dose : 0,35 mg/kg, 1 mg/kg et 3 mg/kg. Les patients ont reçu SEBELIPASE ALFA une fois par semaine pendant 4 semaines et ils étaient éligibles au terme cette étude à une étude d'extension à long terme (LAL-CL04). Huit des 9 patients ayant effectué l'étude en ouvert et en escalade de dose ont reçu le traitement dans le cadre de l'étude LAL-CL04. Suite à la reprise de leur dose hebdomadaire initiale pendant 4 semaines, 5 des 8 sujets traités ont reçu SEBELIPASE ALFA à 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines et les 3 autres sujets ont reçu SEBELIPASE ALFA à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines.

L'intervalle entre la fin de l'étude initiale de 4 semaines et le recrutement au sein de l'étude d'extension dépendait du patient et variait entre 9 et 28 semaines. Pendant cette période sans traitement, une augmentation des transaminases sériques, des LDL et des triglycérides et une diminution des HDL ont été observées par rapport aux taux constatés 4 semaines suivant l'administration de la dernière dose de SEBELIPASE ALFA dans le cadre de l'étude LAL-CL01. Dans l'étude LAL-CL04, des améliorations continues de l'ALAT, de l'ASAT, des LDL-C, des triglycérides et des HDL-C ont été constatées au cours d'une période totale d'exposition au SEBELIPASE ALFA de 24 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-six des 84 patients (67 %) ayant reçu SEBELIPASE ALFA dans le cadre d'études cliniques étaient âgés de 1 mois à 17 ans.

Les données de pharmacocinétique de sebelipase alfa ont été établies à partir des données sur 79 patients traités à la dose de 1 mg/kg (toutes les semaines ou 1 semaine sur 2) ou à la dose de 3 mg/kg/semaine. Quatre patients avaient moins de 1 ans, 20 étaient âgés de 1 à 12 ans, 28 étaient âgés de 12 à 18 ans, et 27 étaient âgés de plus de 18 ans. Le Tableau 4 récapitule les paramètres pharmacocinétiques à la semaine 0 et à la semaine 22 pour les nourrissons, les enfants et les adultes (LAL-CL03 et LAL-CL02).

Aucune accumulation n'a été observée à 1 mg/kg (une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines) ou à 3 mg/kg une fois par semaine.

Table 4: Paramètres pharmacocinétiques :

* Pour les patients sous placebo, la semaine 22 a été ramenée à la semaine 0, c'est-à-dire la première semaine de traitement actif

ASCss = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à l'équilibre
C_max = concentration maximale

T_max = temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale
CL = clairance

V_c = volume central de distribution
 T_1/2 = demi-vie basée sur la simulation

Linéatité / non linéarité

La pharmacocinétique de sebelipase alfa ne semble pas linéaire.

Les données disponibles ne permettent pas d'évaluer l'impact de la présence d'anticorps anti-sebelipase alfa sur les paramètres pharmacocinétiques.

Les données disponibles ne permettent pas d'évaluer l'impact de l'insuffisance rénale ou hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques.

Les effets de KANUMA sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique et répétée chez le rat et le singe, et de toxicologie sur les fonctions de reproduction et de développement chez le rat et le lapin n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il ne devrait pas y avoir d'effets génotoxiques ou cancérigènes.

Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles.

La solution diluée doit être administrée aux patients à l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre de 0,22 pm en ligne à faible taux d'absorption des protéines.

Préparation de la solution à perfuser KANUMA (dans des conditions stériles)

Préparer et utiliser KANUMA en suivant les étapes suivantes :

a.   Déterminer le nombre de flacons à diluer pour la perfusion en fonction du poids du patient et de la dose recommandée.

b.   Diluer la dose totale calculée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Voir le tableau 5 pour les volumes de perfusion recommandés.

Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*

*Le volume de perfusion dépend de la dose administrée. Le volume de perfusion doit être préparé à une concentration finale de SEBELIPASE ALFA de 0,1 à 1,5 mg/ml.

Mélanger délicatement. Ne pas agiter les flacons ou la préparation de perfusion. La solution doit être claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée. Les flacons ou la solution diluée peuvent contenir des fibres fines et translucides. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou renferme des particules. Tout produit non utilisé doit être jeté. Ne pas congeler.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée.

10 ml de solution en flacon (verre transparent de type I) muni d'un bouchon (en élastomère butyle siliconé) serti d'une capsule (en aluminium) avec un opercule (en plastique) amovible, contenant 20 mg de sébélipase alfa.

Présentation : 1 flacon.